Барбітурати
Барбітура́ти — похідні барбітурової кислоти; лікарські препарати заспокійливої, снодійної, протисудомної, наркотичної дії; пригнічують діяльність центральної нервової системи.
В основі структури барбітурової кислоти (C4H3O3N2), яку можна розглядати як циклічний уреїд, лежить піримідиновий цикл. Тому барбітурати –– піримідин-2,4,6 (1Н, 3Н, 5Н)-тріон.
Зміст
Історична довідка
1863–1864 Й. Ф. В. А. ф. Баєр вивчав продукти розщеплення сечової кислоти, 04.12.1864 року він відкрив барбітурову кислоту.
Барбітурова кислота була запатентована компанією «Баєр» (нім. «Bayer»). Оскільки барбітурова кислота не ліпофільна, вона не впливає на активність центральної нервової системи. 1903 Г. Е. Фішер і доктор медицини Йозеф фон Мерінг (28.02.1849 — 05.01.1908; тепер Німеччина) синтезували ліпофільну похідну барбітурової кислоти — 5,5-діетилбарбітурову кислоту (див. Барбітал). 1912 компанія «Баєр» під торговою назвою «Люмінал» (нім. «Luminal») представила седативний, снодійний засіб фенобарбітал — інша похідна барбітурової кислоти, 1916 — пентобарбітон.
1923 Хорас Шонле (англ. Horace Abbott Shonle; 14.05.1892 — 24.02.1947; США) з компанії «Ліллі» (англ. «Lilly») синтезував амілобарбітон (Амітал). 1928 амілобарбітон уперше використали як внутрішньовенний анестетик.
1934 Ернест Генрі Волвілер (англ. Ernest Henry Volwiler; 22.08.1893 — 3.10.1992; США) і Доналі Л. Таберн (англ. Donalee L. Tabern; 27.01.1900 — 31.12.1974; США) покращили ліпофільність барбітуратів, синтезувавши тіобарбітурати — тіопентал натрію (пентотал).
У 1936 доктор Джон С. Лунді (англ. Dr. John S. Lundy; 6.07.1894 — 26.04.1973; США) застосував пентотал натрію для неінгаляційного наркозу. Під час Другої світової війни барбітурати використовували для допомоги солдатам справлятися з бойовими умовами. Це призвело до зростання залежності (через призначення високих доз препаратів). У 1950-х було визнано поведінкові розлади та виникнення фізичної залежності від прийому барбітуратів, їх внесли до списку контрольованих препаратів.
1971 у м. Відні була підписана Конвенція про психотропні речовини, розроблена з метою регулювання психотропних засобів (амфетамінів, барбітуратів та інших синтетичних речовин) і запобігання їхньому незаконному обігу. Конвенція набула чинності 16.08.1976.
Станом на листопад 2008 року до конвенції приєдналися 183 держави.
У Нідерландах «Закон про опіум» класифікує всі барбітурати як ліки зі Списку II (речовини, що мають великий адитивний потенціал і зловживання якими широко поширене, але мають при цьому властивості, що дозволяють використовувати їх у терапевтичних цілях), за винятком секобарбіталу, який включено до Списку I (речовини, що мають галюцинаторні властивості, дозволені до застосування в наукових і, обмежено, медичних цілях).
У 1970 Конгрес Сполучених Штатів Америки ухвалив, а президент Р. М. Ніксон підписав «Закон про контрольовані речовини», відповідно до якого регулюється виробництво, імпорт, зберігання, використання та розповсюдження певних речовин. Даний закон класифікує більшість барбітуратів як контрольовані речовини.
Характеристика
Таутомерія
Барбітурова кислота має кислотні властивості завдяки рухливості атомів Гідрогену метиленової та імідної груп. Для барбітурової кислоти характерні два види таутомерії:
- кето-енольна, зумовлена рухливістю Гідрогену метиленової групи:
- лактам-лактимна, зумовлена рухливістю гідрогену імідної групи:
Здатність до лактам-лактимної таутомерії визначає наявність барбітуратів двох типів: у кислотній (лактамній) формі — слаборозчинні у воді; у сольовій (лактимній) — водорозчинні. Препарати кислотної (лактамної) форми переводять у сольову (лактимну) додаванням еквівалентної кількості натрій гідроксиду.
Фізичні властивості
Барбітурова кислота — кристалічна речовина, температура плавлення 245 °C (розкладання), розчинна у гарячій, погано розчинна у холодній воді. Барбітурати — білі кристалічні речовини, або біла піноподібна маса (гексенал), або суха пориста маса жовтуватого кольору зі своєрідним запахом (тіопентанал-натрій), гіркі на смак. Барбітурати у кислотній формі практично нерозчинні або малорозчинні у воді, розчинні або важкорозчинні у спирті етиловому та інших органічних розчинниках, легкорозчинні в розчинах [луги|лугів]]. Барбітурати у сольовій формі гігроскопічні, розчинні або легкорозчинні у воді та спирті, практично нерозчинні в ефірі.
Хімічні властивості
Барбітурова кислота в 5–6 разів сильніша за оцтову кислоту, тоді як внаслідок лактам-лактимної таутомерії барбітурати є слабкими кислотами або солями слабких кислот. 5-монозаміщені барбітурової кислоти — також досить сильні кислоти (наприклад, 5-етилбарбітурова кислота), а 5,5-дизаміщені (наприклад, 5,5-діетилбарбітурова кислота) — дуже слабкі кислоти, слабші за карбонатну. Кислі властивості барбітуратів дозволяють отримувати сольові форми, які, на відміну від кислотних форм, розчинні у воді. Барбітурати як циклічні уреїди здатні до гідролітичного розщеплення в різних умовах. У м’яких умовах можливий розрив амідних зв’язків у положеннях 1–2 і 1–6 з утворенням урових кислот:
У жорстких умовах, наприклад, при сплаві барбітурату з кристалічним лугом, відбувається більш повна деструкція молекули:
Одержання
При синтезі похідних барбітурової кислоти можна виокремити такі етапи:
• отримання відповідного естеру малонової кислоти;
• введення відповідних замісників у метиленову групу;
• конденсація отриманого естеру із сечовиною в присутності натрію алкоголяту в розчині абсолютного спирту.
Ідентифікація
Ідентифікацію барбітуратів проводять фізико-хімічними методами (інфрачервона спектроскопія, визначення температури плавлення, хроматографія у тонкому шарі тощо). Також барбітурати ідентифікують шляхом утворення комплексних солей з катіонами важких металів, реакцією утворення забарвлених продуктів під час конденсації, утворенням солей дизаміщених похідних оцтової кислоти та реакціями на функціональні групи.
Кількісне визначення
Для кількісного визначення препаратів кислотної (лактамної) форми використовують метод кислотно-основного титрування. Диметилформамід використовують як протофільний розчинник, титрант — розчин натрій гідроксиду в суміші метанолу та бензолу, в якості індикатора використовують тимоловий синій. Алкаліметрію у водно-спиртовому середовищі застосовують для кислотних форм барбітуратів. Для кількісного визначення натрієвих солей барбітуратів застосовують ацидиметрію у водному середовищі, індикатор — метиловий оранжевий. Іншими методами кількісного визначення барбітуратів є аргентометрія (для кислотної та сольової форм) і гравіметрія (для кислотних форм). Фотометричні методи застосовуються під час дослідженні біологічних рідин.
Вимоги до зберігання
Препарати зберігають у добре закупорених склянках. Фенобарбітал і бензонал — у склянках із темного скла в захищеному від світла місці. Гексенал і тіопентал-натрій — у скляних флаконах по 0,5–1,0 г, герметично закритих гумовими пробками, обтиснутими алюмінієвими] ковпачками, в сухому, прохолодному, захищеному від світла місці. До гексеналу як стабілізатор додають 0,05–0,25 % натрію гідроксиду; тіопентал-натрію — 5–6 % натрію карбонату. Натрієві солі деяких барбітуратів (гексенал, тіопентал натрію), виробляють у герметичних ампулах з додаванням стабілізаторів.
Основні фармакологічні властивості
Барбітурати підсилюють дію гамма-аміномасляної кислоти — основного гальмівного медіатора центральної нервової системи. Барбітурати виявляють периферійні ефекти: пригнічення міокарда, функції шлунково-кишкового тракту, зниження активності вегетативної нервової системи, розвиток слабкості скелетної мускулатури. Вживання барбітуратів у великих дозах викликає побічні реакції: головний біль, блювоту, затьмареність свідомості, слабкість, порушення координації рухів. Летальна доза барбітуратів становить приблизно 10 разових лікувальних доз кожного з препаратів або їхніх сумішей. Передозування барбітуратів може призвести до коми і навіть смерті внаслідок сильного пригнічення центральної нервової та дихальної систем. Лікування при гострих отруєннях проводять на загальних принципах. У разі тривалого прийому виникає звикання до барбітуратів.
Наразі отримано понад 2500 сполук похідних барбітурової кислоти, які мають фармакологічно активні властивості.
Застосування
Барбітурати застосовуються в медичній практиці як снодійні, седативні, протисудомні лікарські засоби. Похідні барбітурової кислоти (барбітал натрій, фенобарбітал, етамінал-натрій) є снодійно-седативними засобами.
За тривалістю дії снодійні препарати барбітуратів поділяються на три категорії:
- тривалої дії (діють через 1 годину, тривалість дії 8–12 годин) — фенобарбітал (люмінал), барбітал (веронал), барбітал-натрій (мединал);
- середньої тривалості (діють через 45–60 хвилин, тривалість дії 6–8 годин) — етамітал-натрій (барбаміл), циклобарбітал;
- короткої тривалості (діють через 10–15 хвилин, тривалість дії 4–6 годин) — гексобарбітал, етамінал-натрій (нембутал).
Барбітурати (гексенал і тіопентал натрію) використовують для неінгаляційного (ін’єкційного) наркозу. Тіопентал і гексенал пригнічують вищі відділи головного мозку (однак при великих концентраціях можуть блокувати центри продовгуватого мозку і зупиняти дихання). Тіопентал використовують для індукції фізіологічної знеболюваної дії фторотану — після внутрішньовенної ін’єкції пацієнт засинає через 15 секунд. Барбітурати для ін’єкційного наркозу часто комбінують з інгаляційними, це зумовлено використанням більш низьких доз обох компонентів. Як ін’єкційні знеболюючі засоби барбітурати мають ряд переваг: на першій стадії наркозу вони надають заспокійливу дію, позбавляють пацієнтів від тривоги та зменшують можливість анестезуючого шоку. Основним недоліком ін’єкційних анестетиків є складність контролю глибини та тривалості наркозу.
Барбітурати також використовують при таких захворюваннях, як рак, психоневрологія та травматичні захворювання. Барбітурати входять до складу комбінованих препаратів (тардил, беласпон, веродон, бромітал, андипал, дипасалін, камфатал, корвалол та валокордин).
Протипоказання
Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якого іншого компонента лікарського засобу, виражені порушення функції печінки та/або нирок, гостра печінкова порфірія, тяжка серцева недостатність, гострий інфаркт міокарда, виражена гіпотензія артеріальна, діабет цукровий, міастенія, респіраторні захворювання із задишкою та/або обструктивним синдромом, депресія та депресивні розлади зі схильністю хворого до суїцидальної поведінки, алкоголізм, наркотична і медикаментозна залежність (у тому числі в анамнезі), період вагітності та годування груддю.
Додатково
Вагомий внесок у розвиток фармакології барбітуратів вчених: В. Закусов (26.04.1903 — 04.01.1986; тепер Росія), С. Закривидорога (28.10.1905 — 12.02.1981; тепер Україна), Ф. Ковшар (22.04.1904 — 15.04.1979; тепер Україна), М. Кравков (8.03.1865 — 24.04.1924; тепер Росія), В. Скворцов (24.09.1879 — 1959; Росія).
Вивчали механізми та причини розвитку побічних ефектів барбітуратів Г. Батрак (23.01.1905 — 15.06.1992; Україна), В. Закусов та М. Машковський (1.03.1908 — 4.06.2002; Росія).
В Україні роботи зі створення та вивчення снодійних засобів проводили під керівництвом І. С. Чекмана у Національному медичному університеті (нині — Національний медичний університет імені О. О. Богомольця), Інституті фармакології та токсикології Академії медичних наук України, Буковинській медичній академії (м. Чернівці) тощо.
Література
- Coupey S. M. Barbiturates // Pediatrics in Review. 1997. № 18 (8). P. 260–265.
- Туркевич М. М., Владзімірська О. В., Лесик Р. Б. Фармацевтична хімія. Вінниця : Нова Книга, 2003. 464 с.
- Мороз А. С., Луцевич Д. Д., Яворська Л. П. Медична хімія. 2-ге вид. Вінниця : Нова Книга, 2008. 776 с.
- Gudzenko L. V., Pantaler R. P., Blank А. В. Fast Method for Detection and Quatitative Determination of Barbituric Acid Derivatives // Farmatsevtychnyi Zhurnal. 2008. № 4. P. 87–91.
- Чекман І. С., Горчакова Н. О., Туманов В. А. та ін. Фармакологія. 4-те вид. Вінниця : Нова Книга, 2017. 784 с.
- Skibiski J., Abdijadid S. Barbiturates // National Library of Medicine. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539731/
Автор ВУЕ
Покликання на цю статтю: Барбітурати // Велика українська енциклопедія. URL: https://vue.gov.ua/Барбітурати (дата звернення: 11.05.2024).
Статус гасла: Оприлюднено
Оприлюднено: 30.08.2023
Важливо!
Ворог не зупиняється у гібридній війні і постійно атакує наш інформаційний простір фейками.
Ми закликаємо послуговуватися інформацією лише з офіційних сторінок органів влади.
Збережіть собі офіційні сторінки Національної поліції України та обласних управлінь поліції, аби оперативно отримувати правдиву інформацію.
Отримуйте інформацію тільки з офіційних сайтів
Офіс Президента України
Верховна Рада України
Кабінет Міністрів України
Служба безпеки України
Міністерство оборони України
Міністерство внутрішніх справ України
